Von den 46 Chromosomen in jeder Zelle wird jeweils die Hälfte von der Mutter und vom Vater vererbt. In den Chromosomen sind die Gene kodiert. Entscheidend für ADTKD sind die Gene in den Chromosomen 1 (MUC1 und REN) 16 (UMOD) und 17 (HNF1B). Hat ein Elternteil eine Mutation, haben die Kinder unabhängig vom Geschlecht ein 50%-iges Risiko, diese Mutation zu erben (Abb. 2). Wenn dies der Fall ist, besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass die Erkrankung zu Lebzeiten im Erwachsenenalter auch ausbricht und letztlich zum Nierenversagen führt. Bei MUC1 und UMOD ist die Erkrankung auf die Niere beschränkt. Obwohl innerhalb einer Familie die gleiche Mutation vererbt wird, können der Zeitpunkt des Auftretens und die Dynamik des Erkrankungsverlaufs sehr unterschiedlich sein.
ADTKD-WEBINAR
Betroffene können Forschung voranbringen
Im Dezember 2024 fand das erste deutschsprachige Webinar für Betroffene mit einer autosomal dominanten tubulointerstitiellen Nierenerkrankung (ADTKD) statt. Prof. Dr. Michael Wiesener, ADTKD-Experte von der Universitätsklinik Erlangen, gab einen umfassenden Überblick zu den Ursachen und Symptomen, zur genetischen Diagnostik und zum aktuellen Forschungsstand möglicher Therapien. Aktuell wird ein europäisches ADTKD-Register aufgebaut, für das möglichst viele Patientinnen und Patienten benötigt werden.
Was bedeutet ADTKD?
Die Abkürzung steht für „Autosomal Dominant Tubulointerstitial Kidney Disease“.
autosomal: Das Gen für die vererbte Mutation liegt nicht auf einem der beiden Geschlechtschromosomen, sondern auf einem der anderen 22 Chromosomenpaare (den Autosomen). Das bedeutet, dass die Mutation unabhängig vom Geschlecht vererbt wird.
dominant: Bei dominantem Erbgang führt bereits ein einzelnes defektes der beiden elterlichen Gene zu Krankheitssymptomen, auch wenn das zweite elterliche Gen intakt ist. Das Risiko für eine Vererbung beträgt demnach statistisch 50%.
tubulointerstitiell: Betroffen sind die Zellen der Nierenkanälchen (Tubuli) sowie der sie umgebende Raum (interstitiell).
ANATOMIE UND FUNKTION DER NIEREN
Prof. Wiesener erläuterte die Anatomie und Funktionsweise der Nieren. Ihre wichtigste Aufgabe ist die Entgiftung des Organismus und die Regulierung des Flüssigkeits- und Elektrolythaushaltes. Pro Tag fließen etwa 1.500 Liter Blut durch die Nieren. Gefiltert wird es in den Nephronen, den kleinsten Funktionseinheiten der Niere. Sie bestehen aus Nierenkörperchen (Glomeruli) und den angeschlossenen Nierenkanälchen (Tubuli; Abb. 1). Jeden Tag werden etwa 180 Liter Harn gefiltert, aber nur 1,5 Liter als Urin ausgeschieden, da Wasser und viele darin gelöste Substanzen für den Organismus zurückgewonnen werden müssen.
Abb. 1: Aufbau der Niere und eines Nephrons (BioRender)
SYMPTOME UND KRANKHEITSVERLAUF
Bei der ADTKD-Erkrankung ist der letzte Abschnitt der Nierenkanälchen, der distale Tubulus, betroffen (Abb.1). In diesem Bereich reichern sich im Zellplasma fehlerhafte Proteine an, die durch mutierte Gene gebildet werden. Da dieser „Proteinmüll“ nicht mehr abtransportiert wird, verstopft die Zelle nach und nach und stirbt letztendlich ab.
Die zunehmende
Nierenschwäche
(Niereninsuffizienz) verläuft in der Regel langsam. Sie zeigt sich zuerst an einem ansteigenden
Kreatininwert
im Blut. Der Urinbefund ist bei ADTKD unauffällig. Meist wird weder Eiweiß (Proteinurie) noch Blut (Hämaturie) darin gefunden. Auch im Ultraschall finden sich
selten Auffälligkeiten, die Nieren sind
normal groß oder eher klein. Zysten können vorhanden sein, sind jedoch kein spezifisches Merkmal der ADTKD. Im weiteren Krankheitsverlauf kommt es zu einer Erhöhung des Blutdrucks. Bei der
UMOD-Erkrankung kann
Gicht
auftreten. Wenn eine Biopsie durchgeführt wird, ist in den Tubuli vernarbtes Gewebe zu sehen, dies kann aber auf unterschiedliche Krankheiten hindeuten.
WELCHE GENE SIND BETROFFEN?
ADTKD ist eine monogene Erkrankung. Das bedeutet, die Ursache ist eine Veränderung in einem spezifischen Gen. Es gibt verschiedene Gene, die bei ADTKD mutiert seinen können. Fast allen gemeinsam ist, dass dadurch „falsche“ Proteine gebildet werden. Die am häufigsten betroffenen Gene sind mit etwa 90% UMOD und MUC1, deutlich seltener REN und HNF1B. Die Mutation kann sich an unterschiedlichen Stellen befinden, daher gibt es innerhalb eines Gens mehrere Varianten. Möglicherweise bestimmt die Art dieser Variante, ob der Krankheitsverlauf mild oder schwer ist.
Zusammenfassung: Ursachen, Symptome und Vererbung
- ADTKD wird durch eine Mutation in einem bestimmten Gen ausgelöst, am häufigsten betroffen sind die Gene UMOD und MUC1.
- Die Erkrankung spielt sich im Wesentlichen nur in den Nieren ab. Es sind immer beide Nieren betroffen.
- Die Erkrankung macht sich in frühen Stadien nicht bemerkbar. Erstes Anzeichen kann der Anstieg des Kreatininwerts sein. Der Urin ist meist unauffällig.
- Die Wahrscheinlichkeit, ADTKD zu vererben, beträgt 50%.
- ADTKD kann nur sicher mit einem Gentest diagnostiziert werden. Dies erspart eine Biopsie.
WIE LÄSST SICH DER BEGINN DER DIALYSE HINAUSZÖGERN?
Allgemeine Maßnahmen und bestimmte Medikamente können das Fortschreiten von Nierenerkrankungen und damit auch der ADTKD verlangsamen.
Was kann ich selbst tun?
Hier gelten dieselben Empfehlungen wie für alle anderen Nierenerkrankungen:
- Versuchen Sie, ein Normalgewicht zu erreichen bzw. zu halten.
- Ernähren Sie sich ausgewogen. Allgemein wird eine mediterrane Kost als gesundheitsfördernd angesehen.
- Auch regelmäßige körperliche Aktivität wirkt sich positiv auf die allgemeine Gesundheit aus.
- Verzichten Sie auf Nikotin.
- Kontrollieren Sie regelmäßig Ihren Blutdruck. Dieser sollte im Normbereich liegen (<130/<80 mmHg).
- Verzichten Sie auf freiverkäufliche Schmerzmittel wie nichtsteroidale Antirheumatika (z. B. Ibuprofen oder Diclofenac), insbesondere wenn der Kreatininwert bereits erhöht ist.
Nierenschützende Medikamente
Eine optimale
Blutdrucksenkung kann mit Medikamenten aus der Gruppe der ACE-Hemmer (z. B. Ramipril) oder AT1-Rezeptorblocker (z. B. Sartane) erreicht werden. Diese Substanzen wirken nicht nur blutdrucksenkend, sondern haben auch nierenschützende (nephroprotektive) Eigenschaften. Sie können den Prozess der
Vernarbung der Nieren (Fibrosierung)
verlangsamen. Der frühzeitige Einsatz dieser Medikamente wird schon bei leicht erhöhtem Blutdruck empfohlen.
Eine relativ neue Medikamentengruppe sind SGLT2-Hemmer. Sie können bei verschiedenen Formen der Niereninsuffizienz das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamen. Sie wurden jedoch nicht spezifisch für ADTKD getestet. Nach aktuellem Stand werden SGLT2-Hemmer für alle chronischen Nierenerkrankungen empfohlen. Eine Nebenwirkung ist ein Anstieg des Kreatinins, der jedoch „künstlich“ durch das Medikament erzeugt wird. Dieser Vorgang ist reversibel, wenn das Medikament abgesetzt wird.
Für Patientinnen und Patienten, bei denen trotz aller Maßnahmen die Nierenfunktion versagt, ist alternativ zur Dialyse die
Nierentransplantation die beste Option. Sie verbessert nicht nur die medizinische Prognose, sondern auch die Lebensqualität. Die ADTKD-Erkrankung überträgt sich nicht auf die neue Niere. Leider steht Deutschland im internationalen Vergleich im Bereich der Organspende jedoch besonders schlecht da. Die Wartezeit auf eine Nierentransplantation ist mit durchschnittlich 9 bis 10 Jahren sehr lang. Besonders gute Ergebnisse werden durch eine
Lebendspende erzielt. Bei einer Lebendspende aus der Familie müssen vorher genetische Tests durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass die potenziellen Spender nicht ebenfalls von ADTKD betroffen sind.
SPEZIFISCHE THERAPIEANSÄTZE FÜR ADTKD
International wird derzeit an unterschiedlichen Therapien für ADTKD geforscht. Am vielversprechendsten sind eine Substanz, die die angehäuften Proteine aus den Zellen abtransportiert, sowie eine Technologie, mit der verhindert wird, dass diese Proteine überhaupt entstehen können.
Substanzen:
BRD4780
Ein Ansatz zur Entfernung mutierter Proteine aus den Zellen der Nierentubuli wurde am Broad Institute in Boston entwickelt. Forscher fanden heraus, dass die Substanz BRD4780 diese Proteine abbauen kann. Obwohl sie im Zell- und Tiermodell vielversprechend war, gab es in der präklinischen Phase einen Rückschlag. Bei der Prüfung an Tieren traten schwere Nebenwirkungen auf. Dennoch bleibt der Mechanismus überzeugend, und
neue Substanzen mit ähnlicher Wirkweise, aber besserer Verträglichkeit,
werden derzeit getestet.
RNA-basierte Therapie (siRNA)
Ein zweiter Ansatz basiert auf der Verwendung von siRNA (small interfering RNA, englisch für kleine, eingreifende RNA). Diese Technologie ist bei anderen Erkrankungen wie etwa bei erhöhten LDL-Cholesterinwerten bereits zugelassen. Sie ermöglicht es, gezielt die
RNA zu zerstören, die
für die Bildung des mutierten Proteins verantwortlich ist. Prof. Wiesener betonte, dass es sich dabei
nicht um eine Gentherapie
handele. Der reversible Prozess ziele ausschließlich auf die RNA ab, ohne das Erbgut zu verändern.
Die RNA, die das mutierte Protein kodiert, wird durch spezifische siRNA-Moleküle erkannt. Diese siRNA bindet an die Ziel-RNA und sorgt dafür, dass diese von zelleigenen Enzymen abgebaut wird. Dadurch wird die Produktion des mutierten Proteins gestoppt. Eine der wichtigsten Herausforderungen ist es, die siRNA gezielt in die betroffenen Zellen einzubringen. Laut Prof. Wiesener wird es noch einige Jahre dauern, bis eine solche Therapie zur Verfügung steht.
PRÄIMPLANTATIONSDIAGNOSTIK (PID)
Die Präimplantationsdiagnostik (PID) ist ein Verfahren, das die genetische Untersuchung von Embryonen nach einer künstlichen Befruchtung ermöglicht, bevor diese in die Gebärmutter übertragen werden. Paare mit genetischen Vorbelastungen können damit verhindern, dass schwerwiegende Erbkrankheiten weitervererbt werden. Die PID kann auch bei ADTKD angewendet werden. Die Diagnostik darf nur in zugelassenen Zentren durchgeführt werden.
Im Rahmen einer PID erfolgt nach der In-vitro-Fertilisation (IVF) eine genetische Untersuchung an Zellen der Blastozyste (einem frühen Entwicklungsstadium des Embryos). Nach etwa fünf Tagen werden 5 bis 6 Zellen entnommen und genetisch analysiert. Embryonen, die die genetische Veranlagung für die betreffende Erkrankung nicht tragen, können in die Gebärmutter eingepflanzt werden.
Zusammenfassung: Unterstützende Maßnahmen & potenzielle Therapien
- Betroffene können den Krankheitsverlauf durch eine gesunde Lebensführung positiv beeinflussen. Auf Schmerzmittel wie Ibuprofen oder Diclofenac sollte verzichtet werden.
- Besonders wichtig ist eine gute Blutdruckkontrolle mit Werten <130/<80 mmHg. Bei Bluthochdruck sollen frühzeitig ACE-Hemmer oder AT1-Rezeptorblocker eingesetzt werden.
- Auch SGLT2-Hemmer können dazu beitragen, den Krankheitsfortschritt zu bremsen. Allerdings gibt es keine Studien, die dies speziell bei ADTKD belegen.
- Eine Nierentransplantation ist bei endgültigem Nierenversagen aktuell die beste Therapieoption.
- An spezifischen Therapien für ADTKD wird international geforscht. Vielversprechende Ansätze sind die Substanz BRD4780 sowie RNA-basierte Technologien.
- Da ADTKD eine schwerwiegende Erbkrankheit ist, können Betroffene mit Kinderwunsch eine vorgeburtliche Diagnostik in Anspruch nehmen.
PATIENTENREGISTER ADTKD.net
Das europäische ADTKD-Register ist ein entscheidender Schritt, um die Forschung und Therapieentwicklung voranzutreiben. Je mehr Patientinnen und Patienten sich aktiv daran beteiligen, desto besser und schneller können Fortschritte erzielt werden. Davon profitieren vor allem Betroffene der nächsten Generation. Für das Register ADTKD.net wurde eine dreijährige Förderung bewilligt. Zahlreiche europäische Partner aus Ländern wie Belgien, Frankreich, Italien, Tschechien und Zypern sind mitbeteiligt.
Registerdaten ermöglichen wichtige Erkenntnisse über die Erkrankung und ihren natürlichen Verlauf. Zudem sind sie essenziell, um die Wirksamkeit potenzieller Medikamente zu belegen. Zulassungsbehörden verlangen fundierte Beweise, die nur durch eine möglichst große Anzahl an registrierten Patientinnen und Patienten erbracht werden können. In den USA gibt es bereits ein solches Register.
Ein zentraler Baustein, um die Betroffenen zu identifizieren, ist die genetische Testung. Diese kann bei entsprechendem Verdacht über die hausärztliche oder nephrologische Praxis sowie in der Humangenetik einer Klinik veranlasst werden (Abb. 3). Ist die familiäre Mutation bereits bekannt, reicht ein gezielter Test aus. Jeder potenziell Betroffene hat das Recht, sich über seine genetische Veranlagung informieren zu lassen oder dies bewusst nicht zu tun. Kinder dürfen nicht getestet werden.
Zusätzlich zu den regelmäßig erfassten Daten, wie etwa die Art der Mutation oder Kreatininwerte, werden im Rahmen des Registers Blut- und Urinproben gesammelt. Dies ist wichtig, um Biomarker zu identifizieren, mit denen die Wirksamkeit zukünftiger Therapien nachgewiesen werden kann. An den Urinzellen kann darüber hinaus geforscht werden. Diese Proben können in den Zentren für seltene Nierenerkrankungen in Berlin und Erlangen genommen werden. Bitte wenden Sie sich bei Fragen zur Aufnahme in das Register an die Universitätsklinik Erlangen:
Eine weitere Anlaufstelle ist die Charité Berlin.
Abb. 3: Überweisungsformular für die genetische Testung.
SELBSTHILFEORGANISATION: ADTKD Vision Cure e.V.
Christian Scheidler, Vorsitzender des Vereins Vision Cure ADTKD, stellte die Patientenvereinigung vor. Das Hauptziel ihrer Arbeit ist eine Therapie.
ADTKD ist bei vielen Ärztinnen und Ärzten - auch aus dem nephrologischen Bereich -, wenig bekannt und wird zudem häufig mit PKD (Polyzystische Nierenerkrankung) verwechselt. Die Patientenvereinigung betreibt eine Webseite, hat Flyer entwickelt und nimmt regelmäßig an Konferenzen teil, um mehr Aufmerksamkeit für die Erkrankung zu schaffen.
Über die Webseite, die auch auf Englisch verfügbar ist, kommen Anfragen aus verschiedenen Ländern. Diese werden an spezialisierte Ärzte weitergeleitet. Ein weiterer Schwerpunkt ist die Suche nach neuen Patientinnen und Patienten. Da die Krankheit nur über einen Gentest diagnostiziert werden kann und beiMUC1besonders schwierig ist, bleibt sie oft unerkannt. Durch eine gezielte Aufklärungsarbeit soll die Dunkelziffer reduziert werden. Der Verein tritt auch aktiv an die Pharmaindustrie heran, um das Interesse an ADTKD zu wecken und die Entwicklung von Therapien voranzutreiben. Die Organisation steht in engem Kontakt mit der US-amerikanischen ADTKD-Selbsthilfe und unterstützt aktiv das Bündnis ProTransplant, das sich für eine Verbesserung der Organspende in Deutschland engagiert.
Dass an ADTKD geforscht wird, sei bei seltenen Krankheiten keine Selbstverständlichkeit und gebe daher Hoffnung, so Christian Scheidler. Eine Medikamentenstudie wird in den kommenden Jahren erwartet. Die Vereinigung unterstützt die Etablierung des Registers, um die notwendigen Patientenzahlen für diese Studien zu erreichen.
Der Verein bietet einen
Newsletter
an und ist interessiert an Betroffenen, die (anonym) ihre
persönliche Geschichte mit ADTKD erzählen möchten. Diese Berichte bieten anderen Betroffenen wertvolle Einblicke und kann ihnen helfen, sich mit der Diagnose auseinanderzusetzen. Bei Interesse senden Sie bitte eine E-Mail an
info@adktk.de. Selbstverständlich freut sich der Verein auch über Spenden:
https://www.adtkd.de/spendenformular
Zusammenfassung: ADTKD-Register & Selbsthilfe
- Ein europäisches Register für ADTKD-Patientinnen und -patienten wird derzeit aufgebaut. Es ist eine der wichtigsten Voraussetzungen, um klinische Studien mit potenziell wirksamen Therapien durchführen zu können. Der Erfolg hängt maßgeblich davon ab, dass sich möglichst viele Betroffene beteiligen.
- Es gibt eine Patientenorganisation, deren Ziel es ist, eine Therapie für ADTKD zu entwickeln. Der Verein ADTKD Vision Cure hat eine umfangreiche Webseite mit Informationen für Betroffene und Ärzte in Deutsch und Englisch, ist international vernetzt und beteiligt sich an Konferenzen.