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TED-Talks 2023: ADTKD-MUC1 als Modellerkrankung

Anna Greka über ihre Entdeckung der Ursache der seltenen Nierenerkrankung 

22.10.2023 - Die Ärztin und Wissenschaftlerin Anna Greka erforscht am Broad Institute seltene Erkrankungen. Durch hypothesengestützte Forschung oder "molekulare Detektivarbeit", wie sie es nennt, konnten Greka und ihr Team die Ursache für die zuvor rätselhafte Nierenerkrankung ADTKD ermitteln - und sogar eine vielversprechende Behandlung entwickeln. Ihre Arbeit könnte zu Behandlungen für mehr als 50 weiteren Krankheiten führen, darunter auch ALS und Alzheimer.

TED (Technology, Entertainment, Design) – ursprünglich eine Innovations-Konferenz in Monterey, Kalifornien – ist vor allem bekannt durch die TED-Talks-Website, auf der die besten Vorträge als Videos kostenlos ins Netz gestellt werden. Jeder Vortragende hat maximal 18 Minuten Zeit, seine Idee persönlich und ansprechend zu präsentieren.

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Videotranskript Deutsch

Ich möchte Ihnen zunächst eine Geschichte erzählen. Es ist eine kurze Geschichte über eine besondere Familie. Im Jahr 1960 starb ein Mann aus Utah namens Roscoe Nelson, Vater von sechs Kindern, plötzlich aus unbekannter Ursache. Er war 43 Jahre alt. Da er selbst Chirurg war, hatte Dr. Nelson gewusst, dass sein fortschreitendes Nierenversagen ihn letztendlich das Leben kosten würde. Aber er wusste nicht, was die Ursache war, und es gab keine Behandlung.

Innerhalb von zwei Jahrzehnten kam es zu einer weiteren Tragödie, als vier von Roscoes sechs Kindern ebenfalls an Nierenversagen erkrankten. Wenn man bis in die 1800er Jahre zurückblickt, wurde jede Generation dieser Familie in jungen Jahren von einer mysteriösen und bösartigen Krankheit heimgesucht. Was könnte die Ursache sein?

Spulen Sie bis 2013 vor. Ein Team brillanter Genetiker fand die Ursache für Roscoe Nelsons tödliche Krankheit. Es handelte sich um eine Mutation, einen einzelnen zusätzlichen Buchstaben in der DNA, versteckt in einer dunklen Ecke eines Gens namens MUC1. Die Mutation war von Generation zu Generation weitergegeben worden und hatte zu einem frühen Tod durch Nierenversagen geführt. Die Entdeckung dieser Mutation beendete eine jahrzehntelange diagnostische Odyssee für diese Familie und viele weitere Familien wie sie.

Als Ärztin und Zellbiologin in Harvard habe ich gelernt, dass die Erforschung dieser Krankheit und ähnlicher genetischer Krankheiten nicht nur für die Familien wichtig ist, die sie auf so tragische Weise betreffen. Diese Arbeit hat eine entscheidende wissenschaftliche und forschungsbezogene Priorität für uns alle. Und warum? Weil das, was mein Team und ich durch die Untersuchung dieser scheinbar obskuren Krankheit aufgedeckt haben, eine Reihe von Portalen in das Innere der menschlichen Zellen darstellt, die unerwartete Einblicke in die grundlegende Biologie gewähren. Und das Beste ist, dass wir unglaubliche Möglichkeiten für die Behandlung nicht nur einer, sondern vieler Dutzender Krankheiten aufgedeckt haben.

Das Erstaunliche an der Wissenschaft und der Grund, warum ich meinen Beruf so liebe, ist, dass man, wenn man seiner Neugierde folgt, zu ungeahnten wissenschaftlichen Schätzen gelangen kann. Meine große Idee für Sie heute ist also im Wesentlichen ... Detektivarbeit. Nicht die Art, bei der Verbrechen aufgeklärt werden, sondern die Art, bei der wissenschaftliche Rätsel gelöst werden, was ich als molekulare Detektivarbeit bezeichne oder was auch als hypothesengestützte Wissenschaft bekannt ist.

Diese Idee ist so alt wie Aristoteles, der vor mehr als 2.400 Jahren geboren wurde, nicht weit von meinem Geburtsort Thessaloniki in Griechenland, wo ich aufgewachsen bin. Aristoteles lehrte, dass die Grundlage jeder wissenschaftlichen Arbeit die Formulierung einer Hypothese ist, die eine Frage stellt, die experimentell überprüft werden kann. Diese Art von Detektivarbeit ist ein zentraler Bestandteil wissenschaftlichen Vorgehens und hat die Menschen zu erstaunlichen Entdeckungen geführt.



Wie hat uns die molekulare Spürnase also geholfen, die Geheimnisse der bösartigen Mutation zu lüften, die Roscoe Nelson getötet hat? Nun, nachdem die Mutation aufgedeckt war, stellte sich die nächste Frage: Wie kann ein einziger zusätzlicher Buchstabe in der DNA solche Auswirkungen haben? Mein Team und ich machten uns an die Arbeit, wobei wir uns auf die klassische hypothesengestützte Wissenschaft stützten, allerdings mit einem neuen Ansatz. Unsere molekulare Detektivarbeit wird nun durch den Einsatz moderner, skalierbarer Werkzeuge und Technologien noch weiter verbessert. Lassen Sie mich das erklären.

Um zu verstehen, wie ein einziger zusätzlicher Buchstabe in der DNA zu einer Krankheit führen kann, muss ich Sie zunächst an einige biologische Grundlagen erinnern. In fast jeder Zelle unseres Körpers werden die drei Milliarden Buchstaben der genetischen Information, die DNA, in RNA umgeschrieben, und die RNA wiederum produziert Proteine, die das eigentliche Geschäft sind, mit dem unsere Zellen ihre Grundfunktionen erfüllen. Der Motor, der die DNA in RNA in Proteine umwandelt, arbeitet unermüdlich in jeder der 37 Billionen Zellen in unserem Körper. Normalerweise produziert das MUC1-Gen ein Protein namens Mucin 1, das sich an der Oberfläche der Zellen befindet und eine schützende Hülle um sie bildet. Wir stellten die Hypothese auf, dass die Mutation im MUC1-Gen ein Mucin-1-Protein erzeugt, das nicht das tut, was es eigentlich tun soll. Wie konnten wir diese Hypothese testen?

Vor ein paar Jahrzehnten, als ich noch Studentin war, hätte man für diese Art von Arbeit jeweils nur eine Handvoll Petrischalen benötigt. Das bedeutete, dass ich an einem Tag wirklich nur fünf oder sechs verschiedene Versuchsbedingungen testen konnte, um zu sehen, wie die Zellen reagierten. Und dann musste ich mehrere lange Tage am Mikroskop verbringen, um ein Bild nach dem anderen aufzunehmen und zu analysieren, bis die Daten schließlich einen Sinn ergaben. Heute haben meine Studenten in Harvard und am MIT Zugang zu hochmodernen computergesteuerten Robotersystemen und Mikroskopen sowie zu Software, die auf künstlicher Intelligenz basiert und die es ihnen ermöglicht, Tausende von Bildern innerhalb eines Tages zu analysieren. So können wir Zellen untersuchen, die in speziellen Schalen gezüchtet wurden, mit denen wir Hunderte von Versuchsbedingungen gleichzeitig testen können. Ich schätze, dass unsere molekulare Spurensuche bis heute mehr als 50 Millionen Bilder mit Informationen von mehr als 100 Milliarden Zellen hervorgebracht hat. Das sind so viele Zellen, wie es Sterne in der Milchstraße gibt. Und am Ende hat die bösartige Mutation, die Roscoe Nelson getötet hat, ihre Geheimnisse preisgegeben.

Erinnern Sie sich, wir stellten die Hypothese auf, dass die Mutation im MUC-1-Gen ein Mucin-1-Protein erzeugt, das nicht das tut, was es tun soll. Normalerweise wandert Mucin 1 an die Oberfläche der Zellen. Wir fanden jedoch heraus, dass die Mutation im MUC-1-Gen ein fehlgebildetes mutiertes Protein erzeugt, das nicht an die Oberfläche der Zellen gelangt, sondern sich stattdessen im Inneren der Zellen ansammelt. Dies führte zu einer neuen Hypothese. Bleibt das mutierte Protein im Zellinneren hängen, und wie passiert das?

Nach weiteren molekularen Nachforschungen fanden wir heraus, dass sich das missgebildete Protein aufgrund eines anderen Moleküls, eines so genannten Frachtrezeptors, in der Zelle ansammelt. In dem Glauben, hilfreich zu sein, schnappen sich diese Frachtrezeptoren die fehlerhaften Proteine und werfen sie an Bord wie auf Lastwagen, die einen wachsenden Haufen unangenehmen Mülls transportieren, der nirgendwo hinkann. Da sie nicht in der Lage sind, diesen Giftmüll loszuwerden, beginnen die Zellen abzusterben, was zu dem fortschreitenden Nierenversagen führt, an dem Roscoe Nelson starb.

Nun, da wir Einblick in die Ursache des Problems hatten, konnten wir auch nach einer Lösung suchen. Wir machten uns an die Arbeit und testeten Tausende von chemischen Verbindungen in Millionen von Zellbildern. Schließlich fanden wir eine Verbindung, die das mutierte Protein gezielt entfernen konnte. Nach weiterer molekularer Detektivarbeit bestätigte sich, dass diese Substanz in großem Stil fehlgebildete Proteine beseitigen kann, indem sie die Lastwagen, die voll mit bösem Müll sind, in das Lysosom lenkt, die Müllentsorgungs- und Recyclinganlage der Zelle, wo die Proteine in winzige Stücke zerschreddert werden. Die Ergebnisse waren erstaunlich. Nachdem das Medikament eine Woche lang an nierenkranke Mäuse verabreicht worden war, war das mutierte Protein aus diesen Nieren fast völlig verschwunden.

Unsere größte Erkenntnis war jedoch nicht, dass es uns gelungen war, das mutierte Protein aus diesen Nierenzellen zu entfernen. Wir erkannten, dass unsere Arbeit ein größeres und viel wichtigeres Rätsel gelöst hatte. Diese mysteriöse Nierenerkrankung war gar nicht so seltsam oder mysteriös. Tatsächlich wurde uns klar, dass sie zu einer Gruppe von Erkrankungen gehört, die als toxische Proteinopathien bekannt sind. Sie haben vielleicht schon von einigen dieser Krankheiten gehört, allesamt schreckliche, unheilbare Krankheiten wie ALS und Alzheimer.

Nun gut. Jetzt können Sie wahrscheinlich erraten, was als nächstes passiert ist. Die unglaublich talentierten Wissenschaftler in meinem Team - hier sind sie. Sie fragten...

Sie stellten die nächste logische Frage. Was wäre, wenn diese Ladungsrezeptoren fehlgebildeten Proteine in verschiedenen Zellen und Organen des Körpers aufnehmen und anreichern? Wie wäre es zum Beispiel mit dem Auge? Ihre Neugier hat sich ausgezahlt, denn jetzt erfahren wir, dass diese neu entdeckte Biologie bei einer Form der Blindheit, der Retinitis pigmentosa, eine Rolle spielt, die durch die Anhäufung eines anderen fehlgeformten Proteins in Zellen des Auges verursacht wird. In vorläufigen Studien, die hier auf der TED zum ersten Mal gezeigt wurden, ist hier eine Maus, die ich von dem mutierten Protein befreit habe. Und in laufenden Studien stellen wir fest, dass dasselbe für verschiedene fehlgeformte Proteine gelten könnte, die sich in Zellen im Gehirn ansammeln und einige Formen der Alzheimer-Krankheit verursachen. Insgesamt schätzen wir, dass mehr als 50 Krankheiten für diesen Ansatz in Frage kommen könnten. Das Verständnis einer Krankheit hat also einen wichtigen biologischen Mechanismus und Erkenntnisse für die Behandlung vieler weiterer Krankheiten aufgedeckt, die überraschenderweise voneinander entfernte Körperteile, wie das Gehirn und die Niere, betreffen. Und so sind wir in unserem Bestreben, Nieren zu retten, nun in der Lage, Augen, Lebern, Gehirne und mehr zu retten. Und durch unsere Bemühungen, eine Handvoll Familien zu retten, können wir jetzt Tausende weitere retten.

Denken Sie nur an die Möglichkeiten. Wenn unsere Arbeit Behandlungen für Tausende von Menschen möglich macht, dann stellen Sie sich vor, was die Lösung des nächsten medizinischen Rätsels bewirken kann. Und das nächste und das übernächste. Und denken Sie daran: Seltene genetische Krankheiten sind insgesamt weit verbreitet. Sie betreffen 10 Prozent aller Menschen in Nordamerika. Das sind Hunderte von Millionen Menschen rund um den Globus oder 120 von Ihnen hier in diesem Saal. Und dennoch haben wir von den 8.000 Genen, die bekanntermaßen genetische Krankheiten verursachen, nur für bestenfalls 500 von ihnen eine Therapie entwickelt. Und dabei sind Erkrankungen, bei denen viele Gene zusammenwirken, wie Schizophrenie, Krebs oder Herzkrankheiten, noch nicht berücksichtigt.

Wir haben noch viel zu tun, und doch ist dies der perfekte Zeitpunkt, um die kürzlich entwickelten skalierbaren Werkzeuge und Technologien zu nutzen und diese Herausforderung anzunehmen. Auch die Patient*innen und ihre Familien sind bereit, sich dieser Herausforderung zu stellen. Sie nutzen die sozialen Medien, um sich zu organisieren und das Bewusstsein zu schärfen, und sie werden zu unseren echten Partnern auf der wissenschaftlichen Reise ins Unbekannte.

Das trifft definitiv auf die Nelsons zu. Sie sind nun schon seit vielen Jahren unsere Partner. Hier ist die nächste Generation der Nelsons. Unsere Arbeit hat ihnen die Hoffnung gegeben, dass ihre Kinder und die Kinder ihrer Kinder ein längeres, erfüllteres und gesünderes Leben führen können. Und sie sind stolz darauf, eine Revolution der Spürnasen ausgelöst zu haben. Von einigen wenigen zu immer mehr - bis wir Präzisionstherapien für alle haben.